近日，我?；R院于燁/理學院汪津團隊在Nature Communications在線發表了題為“Finely ordered intracellular domain harbors an allosteric site to modulate physiopathological function of P2X3 receptors”的最新研究成果。我校研究生林義雨、魯燕和李春云為本文共同第一作者，我校基臨院于燁教授、理學院汪津副研究員、廣西師范大學王恒山教授為本文共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。

P2X受體是由細胞外ATP激活的配體門控離子通道，與多種生理病理過程有關，包括炎癥、疼痛感知以及免疫和呼吸調節等。利用X-ray衍射和冷凍電鏡進行的結構測定表明，不同種屬不同P2X亞型的胞外三維結構非常相似，這極大地促進了我們對P2X激活機制的理解。然而，結構研究表明不同亞型（例如P2X3和P2X7）在靜息狀態下的細胞內結構域（ICD）的結構不同，并且ICD如何在通道門控中發揮作用以及是否參與調節生理病理功能仍不清楚。

本研究提出P2X3受體的ICD具有與開放狀態類似的靜息狀態構象，并且包含一個影響P2X3生理和病理作用的變構位點。首先，利用共價占位、工程二硫鍵和熒光非天然氨基酸（flUAA）發射光譜變化提出ICD可以與P2X3的跨膜結構域進行協調運動，從而促進通道激活。此外，該研究發現了一種新型P2X3增強劑PSFL77，它作用于ICD的1α3β區域中的變構位點。同時，以該分子為工具化合物，結合工程二硫鍵及flUAA發射光譜的變化，表明當P2X3處于靜息狀態時，其ICD結構相當有序，而不是無結構的向外折疊。此外，PSFL77調節野生型（WT）小鼠的疼痛感知，但不影響P2rx3-/-小鼠的疼痛感知，這表明1α3β是一個與P2X3功能調節有關的“可調”區域。該研究提出P2X3受體的ICD組裝模型，該模型闡明了P2X3受體的靜息態構象并揭示了它在P2X3門控機制中的作用，同時強調了細胞內變構位點在調節P2X受體的生理和病理功能中的作用。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51815-7 

P2X3受體在不同狀態下的胞內構象示意圖

（供稿單位：基礎醫學與臨床藥學學院、理學院，撰寫人：林義雨，審稿人：劉帆）