2021年3月18日，肝病學(xué)權(quán)威期刊Journal of Hepatology（IF：20.582）在線發(fā)表了中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院孔令義教授團(tuán)隊的最新研究成果——Limb expression 1-like (LIX1L) protein promotes cholestatic liver injury by regulation of bile acid metabolism。課題組成員碩士研究生李潔和博士研究生祝小云為文章的共同第一作者，孔令義教授、張浩副教授為本文的通訊作者，中國藥科大學(xué)為本文唯一作者和通訊單位。

膽汁淤積（Cholestatic）是一種遺傳性或后天獲得性的病理狀態(tài)，指肝細(xì)胞或膽管中膽汁生成、分泌和(或)流動發(fā)生障礙，導(dǎo)致正常通過膽汁流入十二指腸而排出體外的一些物質(zhì)如膽汁酸、膽紅素等滯留體內(nèi)，從而引起的一系列器質(zhì)性損害、代謝失調(diào)和功能紊亂的肝膽系統(tǒng)疾病。由于膽汁淤積發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，所以給臨床診斷和治療帶來了很大的困難。調(diào)節(jié)膽汁酸(BA)合成和穩(wěn)態(tài)是治療膽汁淤積性肝病的一種有前景的治療方法。孔令義教授團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)一種RNA結(jié)合蛋白LIX1L在膽汁淤積性肝損傷中的作用及分子機(jī)制，為以LIX1L為靶點的抗膽汁淤積性肝損傷的天然活性分子的發(fā)現(xiàn)提供前期基礎(chǔ)。

該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，LIX1L在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）與原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）病人、膽汁淤積動物模型的肝臟中表達(dá)量都顯著上調(diào)，同時膽汁酸刺激的原代小鼠肝細(xì)胞中LIX1L表達(dá)量也增加。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝混亂引起的轉(zhuǎn)錄激活因子Egr-1促進(jìn)了LIX1L的高表達(dá)。LIX1L缺乏顯著降低了BDL和Mdr2^-/-小鼠膽汁酸積累，緩解了肝臟炎癥、損傷和膽管周圍纖維化水平。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)LIX1L可通過miR-191-3p促進(jìn)LRH-1表達(dá)，從而上調(diào)膽汁酸合成關(guān)鍵酶Cyp7a1和Cyp8b1的表達(dá)水平。在肝臟中過表達(dá)miR-191-3p對Mdr2^-/-小鼠的膽汁淤積性肝損傷有保護(hù)作用。

研究表明：LIX1L缺失可調(diào)控膽汁酸代謝通路從而減輕膽汁淤積性肝病的進(jìn)展。LIX1L和miR-191-3p可能是膽汁酸相關(guān)肝膽疾病治療的潛在靶點，以LIX1L為靶點的藥物研發(fā)具有重要意義。  

該研究工作獲得國家自然科學(xué)基金面上項目、科技部重大專項、江蘇省自然科學(xué)基金、學(xué)校“雙一流”項目等資助。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016882782100177X  

(供稿單位：中藥學(xué)院；撰寫人：李潔，祝小云)